【医学前沿】 白癜风发病机制研究热点解析

　　白癜风是一种常见的自身免疫性皮肤病，主要原因为表皮黑素细胞破坏。

　　越来越多的研究提示“种子-土壤-虫子”理论是导致黑素细胞损伤的关键学说，即黑素细胞的内在缺陷(种子)、皮肤微环境的改变(土壤)、过度激活的免疫应答(虫子)共同作用导致白癜风发生和进展。

　　本文就白癜风发病机制中的“种子”、“土壤”以及“虫子”的热点问题，搜集了相关资料，为大家分析解读，白癜风前沿进展、未来研究方向和治疗策略。

　　01、黑素细胞内在缺陷仍是白癜风发病机制研究的焦点

　　白癜风前期研究发现，患者黑素细胞内抗氧化基因(Nrf2)、抗氧化酶如过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽巯基转移酶(GST)等均存在基因缺陷及功能障碍，因此较正常人黑素细胞对氧化应激更敏感。

　　基于此，研究者在寻找可激动Nrf2信号的药物纠正黑素细胞抗氧化缺陷时，发现阿司匹林、辛伐他汀均可激活白癜风黑素细胞的Nrf2信号通路，促进细胞抗氧化，协助抵抗氧化应激损伤。

　　2013年欧洲白癜风治疗指南提出局部或全身应用抗氧化剂的合理性。但目前抗氧化药物在白癜风中的治疗作用还缺乏循证医学证据。

　　02、T细胞介导的自身免疫仍是黑素细胞破坏机制研究的重点

　　1990 年代中期，临床观察到进展期白癜风皮损边缘真表皮交界黑素细胞定植处有CD8+ T细胞浸润，其介导的自身免疫一直为白癜风发病机制研究的重点。之后的研究发现，这些 CD8+ T 细胞可特异识别黑素细胞自身抗原，是导致白癜风黑素细胞破坏的主要原因。

　　最近研究发现，CD49α表达于白癜风皮肤常驻型记忆 CD8+ T 细胞，角质形成细胞来源的白细胞介素(IL)15可促进CD49α+CD8+ T细胞表达穿孔素、颗粒酶B等毒性标志，促进黑素细胞损伤。

　　近年来，随着靶向趋化因子的治疗策略在肿瘤及自身免疫性疾病中的研究进展，越来越多的学者开始关注白癜风患者外周CD8+ T细胞向皮肤局部迁移的机制，发现干扰素γ(IFN-γ)诱导的趋化因子CXCL9、CXCL10及CXCL16-CXCR6对白癜风CD8+ T细胞皮肤迁移发挥关键调控作用，干预IFN-γ诱导的趋化因子CXCL10、CXCL16阻断白癜风CD8+ T细胞向皮肤迁移，可能是白癜风的有效治疗策略。

　　因此，靶向抑制IFN-γ信号活化依赖的JAK信号通路的药物具有治疗白癜风的潜在作用，如托法替尼和鲁索利替尼。此外，白癜风患者外周及皮损调节性T细胞(Treg)细胞数量减少，且其免疫抑制功能减弱，是白癜风自身免疫反应持续发展的另一关键。

　　03、黑素细胞损伤激活固有免疫是白癜风研究领域的新热点

　　进展期白癜风皮损边缘除了有CD8+ T细胞浸润外，还可观察到自然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞及炎症性树突细胞(DC)等固有免疫细胞，表明固有免疫应答参与白癜风疾病的发生和进展。

　　损伤相关分子模式分子(DAMP)是固有免疫的重要组成部分，也是近年来白癜风研究热点。

　　其中，热休克蛋白HSP70通过与DC表面CD91受体结合，促进DC活化及迁移，而内质网钙调蛋白CRT在氧化应激下，分子转位至细胞膜，增强黑素细胞免疫原性，诱导凋亡。

　　此外，NLRP1、NLRP3炎症小体也被认为在白癜风的发病中发挥重要作用。

　　图1 白癜风发病机制模式图

　　注：氧化应激作用于黑素细胞，抑制抗氧化信号抗氧化基因(Nrf2)通路导致黑素细胞抗氧化缺陷及自噬障碍，引起黑素细胞直接损伤;同时激活NLRP1、NLRP3炎症小体及未折叠蛋白反应(UPR)，诱导炎症因子IL-1β、IL-18、趋化因子CXCL12、CCL5，损伤相关分子模式损伤相关分子模式分子(DAMPs)、外泌体、miRNA等分泌，促进树突细胞活化，启动白癜风异常免疫反应。

　　氧化应激作用于角质形成细胞，激活UPR，促进趋化因子CXCL10、CXCL16分泌，介导CD8+ T细胞向皮肤组织迁移;同时表达IL-15，促进组织定植记忆性CD8+T细胞活化，促进白癜风皮肤局部免疫反应。

　　CD8+ T细胞通过分泌效应分子IFN-γ及毒性杀伤介质颗粒酶B(granzyme B)、穿孔素(perforin)，靶向杀伤白癜风黑素细胞;同时，IFN-γ激活角质形成细胞中JAK-STAT信号通路，可进一步加强角质形成细胞介导的局部免疫反应。

　　皮肤组织细胞中CCL22表达减少，导致Treg细胞皮肤迁移减少，且Treg细胞免疫抑制功能降低，进一步加重CD8+ T细胞介导的细胞免疫应答，导致白癜风黑素细胞被特异杀伤。

　　04、角质形成细胞在白癜风自身免疫中的作用日益受到重视

　　前期研究发现，白癜风患者角质形成细胞在氧化应激下，分泌碱性成纤维细胞生长因子、干细胞因子均减少，可致黑素细胞损伤。

　　近年来，随着趋化因子介导CD8+ T细胞迁移的明确，越来越多的研究证实角质形成细胞是趋化因子CXCL9、CXCL10及CXCL16的主要来源，敲除角质形成细胞中STAT1信号能显著抑制IFN-γ诱导的趋化因子及其介导的CD8+ T细胞皮肤迁移。

　　此外，氧化应激下白癜风患者角质形成细胞Wnt活性降低，由此导致Wnt介导的黑素细胞再生被显著抑制，临床白斑不易复色。

　　小结：白癜风的发病机制极为复杂，目前主流的观点认为，氧化应激作为重要始动因素，介导黑素细胞内在损伤，激活皮肤局部固有免疫反应，同时诱导角质形成细胞趋化因子、细胞因子释放，进而启动针对黑素细胞的特异性T细胞免疫应答，是导致白癜风发病的关键机制(图 1)。

　　未来需要在此基础上进一步明确氧化应激下，相关 DAMP分子如HSP70、CRT，以及外泌体、炎症小体对黑素细胞特异抗原、CD8+ T细胞免疫功能的影响，以及角质形成细胞与皮肤局部T细胞如何互作交流进而促进 局部免疫应答，从而更好地阐释固有免疫作为桥梁连接氧化应激与T细胞自身免疫的机制。

　　其次，细胞氧化应激与适应性免疫之间的关联证据还很少，进一步解释氧化应激对T细胞免疫应答的直接作用及调控机制，将是未来研究的重要领域。

　　随着白癜风发病机制研究的不断深入，与白癜风发病密切相关的细胞亚群、关键分子以及精细的调控机制逐渐被揭示，也由此发现了一系列针对疾病关键环节的靶向治疗策略。

　　寻找合适的药物阻断白癜风黑素细胞损伤及T细胞免疫应答，发现更为特异、高效、安全的靶向治疗策略，将是白癜风研究领域的重要发展方向。

　  【参考文献】：

　  《白癜风发病机制研究热点解析》李春英 李舒丽 第四军医大学西京皮肤医院，中华皮肤科杂志2019年9月第52卷第9期。